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    科學家實現三氧化二砷“仿生遞送”治療白血病

    時間:2021-10-27來源:中國科學報

    白血病,是一種令人“談虎色變”的惡性腫瘤,俗稱“血癌”。由中國學者提出的三氧化二砷(ATO)已獲批成為急性早幼粒細胞白血病治療的藥物。

    為提升其治療效果并擴展適應癥,中國科學院過程工程研究所生化工程國家重點實驗室研究員馬光輝、魏煒課題組提出一種“仿生遞送”新策略,并聯合北京大學教授馬丁和南方醫科大學珠江醫院教授李玉華開展了緊密合作,利用體內存在的天然鐵蛋白顆粒(Fn)作為藥物載體,解決了Fn高效裝載ATO的難題并實現了靶向遞送,顯著抑制了多種白血病的進展。

    研究論文于北京時間2021年10月25日晚23時在《自然—納米技術》(Nature Nanotechnology)上發表。

    仿生遞送的原理是基于體內天然顆粒創建藥物載體,并借助體內固有路徑靶向遞送藥物。其優勢是能夠克服體內復雜環境和多重屏障,并且具有較高的成藥性。

    研究團隊首先收集大量臨床外周血和骨髓樣本,發現健康樣本中的紅細胞、淋巴細胞、單核細胞和粒細胞的CD71表達水平較低(平均陽性率<10%),而患者樣本中白血病細胞的cd71表達水平顯著升高(平均陽性率>90%)。CD71的特異性高表達不受限于白血病的類型和進程,證明了其作為白血病細胞廣譜靶點的可行性。

    圖1:白血病細胞CD71表達、As@Fn的構建和靶向性分析:(a)白血病患者骨髓中各細胞群CD71表達陽性率;(b)各細胞群比例;(c)各細胞群C71表達豐度;(d)As@Fn透射電鏡圖;(e)As@Fn能譜圖;(f)As@Fn球差電鏡圖;(g)As@Fn和白血病細胞特異性結合曲線;(h)As@Fn和ATO的白血病細胞內吞比較;(i)As@Fn的胞內定位;(j)As@Fn和ATO對于白血病細胞的IC50比較;(k)As@Fn體內靶向白血病細胞分析;(l)As@Fn和ATO的體內分布比較(研究團隊供圖)

    在此基礎上,研究團隊提出利用CD71配體Fn作為載體靶向遞送ATO,以此提高治療效果并降低副作用。

    據介紹,研究過程中,由于Fn內腔直徑小于8納米,空間十分有限,這對小分子ATO的高效裝載和可控釋放提出了挑戰。為解決這一難題,研究團隊基于Fn的耐熱性能、鐵對Fn內腔的親和性以及砷與鐵的相互作用,巧妙設計鐵預成核的策略并高效錨定了三價砷(Fn:As=1:200),形成砷基鐵蛋白(As@Fn)。

    實驗顯示,靜脈注射后,砷基鐵蛋白可以借助CD71的識別,靶向富集于白血病細胞,并在胞內酸性溶酶體中選擇性釋放活性三價砷,高效殺傷白血病細胞。

    研究人員認為,這意味著,上述仿生靶向遞送策略顯著提高了臨床砷制劑的耐受劑量,并且將適應癥擴展至急性髓系、急性淋系和慢性髓系等多種白血病類型。

    同時,研究團隊在臨床樣本和患者來源的異種移植模型上證明,砷基鐵蛋白可顯著抑制多種白血病的進展,效果顯著優于現有的單獨ATO和聯合化療策略。

    據研究人員介紹,上述成果仍屬于臨床前研究,實際臨床療效仍有待進一步驗證。鑒于Fn為人體內源組分并且ATO為已批準用藥,該制劑具有較好臨床轉化潛力。研究團隊正在按照相關要求合作推進后續的研發和轉化。

    圖2:As@Fn在病人來源白血病異種移植模型上的療效:(a)白血病PDX模型構建及藥效分析示意圖;(b)不同治療組小鼠白細胞變化曲線;(c)不同治療組小鼠體重變化曲線;(d)不同治療組小鼠外周血(PB)、骨髓(BM)和脾臟中白血病細胞的比例;(e)不同治療組小鼠的生存曲線(研究團隊供圖)

    據悉,十余年來,馬光輝、魏煒團隊發現和創制了一系列藥物和疫苗遞送新劑型,在動物模型上成功用于腫瘤、傳染病、炎癥性疾病的防治,并且部分劑型已通過醫院倫理批準進入個體化臨床前和臨床研究。

    本論文通訊作者為中科院過程工程所研究員馬光輝、北京大學教授馬丁北京大學、中科院過程工程所研究員魏煒和珠江醫院教授李玉華;第一作者為中科院過程工程所博士研究生王昌龍、北京大學博士章偉和珠江醫院副主任醫師賀艷杰。

    相關論文信息:

    https://doi.org/10.1038//s41565-021-00980-7

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